Тумори на централната нервна система (ЦНС)
Видове тумори на ЦНС
Молекулярно-генетични и имунохистохимични маркери при дифузни глиоми, изследвани в МБАЛ ‚Сърце и Мозък‘ Плевен
Как да заявите изследване при нас. Как да изпратите проби
Какво да изпратите
Колко струват изследванията и как да заплатите
Как и къде да получите резултат
Срокове за получаване на резултати
Как да се свържете с нас и нашите специалисти:
Полезни препратки
Информация за методите, използвани в МБАЛ ‚Сърце и Мозък‘

Тумори на централната нервна система (ЦНС)

Туморите на централната нервна система (ЦНС) представляват 1,6% от първичните тумори и са причина за 2,5% от смъртните случаи поради злокачествени заболявания в световен мащаб (за двата пола, за всички възрасти). По заболеваемост от рак сред населението на света за 2020 г. туморите на ЦНС се нареждат на 19-то място, а по причина за смърт от неоплазми – на 12-то място. Разгледани само при децата (под 15-годишна възраст) туморите на ЦНС са втори по честота и съставляват до 20% от неоплазмите в тази група.

По данни на Националния статистически институт за 2021 година, в България броят на регистрираните със злокачествени заболявания на главния мозък за двата пола, за всички възрасти е 2129 (0,71% от злокачествените заболявания), в това число 385 новорегистрирани случая (ок. 1,4% от всички злокачествени заболявания) или общо 31,0/100 000 население, в това число 5,6/100 000 население новооткрити случаи. Във възрастта до 17 години броят на лицата със злокачествени новообразувания на главния мозък за 2021 година в България е 138 (в това число 10 новорегистрирани случаи) или 11,6/100 000 население (в това число 0,8/100 000 население новорегистрирани случаи).

Туморите на ЦНС могат да се класифицират според биологичното им поведение като доброкачествени, гранични и злокачествени тумори. В зависимост от произхода им в или извън клетки на нервната система, те биват първични и вторични. Първичните тумори включват всички първични тумори на структури на ЦНС, на обвивките на ЦНС и на началото на гръбначните и черепно-мозъчните нерви. Всички вторични тумори са метастази (най-често от органите гърда, бял дроб, кожен меланом, бъбрек, стомашно-чревен тракт) и са злокачествени.

От туморите на ЦНС около 70% са не-малигнени (бенигнени = доброкачествени и гранични) и около 30% са малигнени (= злокачествени). От не-малигнените тумори най-чести са менингиомите. От малигнените тумори най-чести са глиобластомите. В ежедневната реч и в англоезичната литература много често тези тумори се наричат „тумори на мозъка“ (brain tumors).

Видове тумори на ЦНС

С въвеждането на Класификацията на туморите на ЦНС на Световната здравна организация (СЗО) от 2016 година, за първи път за прецизната диагностика на туморите на ЦНС, се препоръчва и анализ на молекулярни биомаркери в допълнение на хистологичните параметри. Най-съвременната класификация на СЗО за туморите на ЦНС е издадена през 2021 година и съгласно нея неопластичните процеси с ангажиране на структури на ЦНС могат да бъдат отнесени към 12 групи тумори, сред които двете най-често срещани групи са тези на менингиомите (39% от всички тумори на ЦНС) и глиомите.

Към глиомите, които се разделят в 6 подгрупи, се отнасят някои от най-честите злокачествени тумори на мозъка при възрастни – дифузните глиоми при възрастни (adult-type diffuse glioma). Тази категория включва: астроцитоми и олигодендроглиоми (общо ок. 10% от туморите на мозъка и 29% от злокачествените тумори на мозъка), и глиобластоми (ок. 14% от всички тумори на мозъка и ок. 49% от злокачествените тумори на мозъка). За правилното класифициране на тези образувания роля играят важни данни от анамнезата, образната диагностика и евентуална хирургична интервенция (например – информация за локализация, макроскопския вид на тумора, възраст на пациента, ход на заболяването), но несъмнено най-съществена е ролята на патоанатомичната диагностика, неизменна част от която в последните години станаха молекулярно-генетичните анализи.

Молекулярно-генетични и имунохистохимични маркери при дифузни глиоми, изследвани в МБАЛ ‚Сърце и Мозък‘ Плевен

Съгласно актуалните професионални насоки, за прецизно поставяне на диагноза, взимане на клинични решения с персонализиран избор на терапия и определяне на прогнозата, анализът на мозъчните тумори трябва да включва комбинация от хистопатологични, имунохистохимични и молекулярно-генетични изследвания. Те позволяват идентифициране на различни ключови биомаркери. Основни молекулярно-патологични маркери при дифузните (непедиатрични) глиоми, за които в МБАЛ ‚Сърце и Мозък‘ Плевен се предлагат изследвания и високоспециализирана и професионална интерпретация на резултатите са:

Мутации в гените IDH1/2 (минимум мутации в екзон 4) – препоръчва се търсене при всички видове глиоми; те са диагностичен маркер: наличието им е характерно за над 80% от дифузните инфилтративни астроцитоми и олигодендроглиоми (глиоми) грейд II/III по СЗО. При дифузните астроцитоми грейд IV по СЗО, които хистологично трудно се разграничават от глиобластомите, наличието на IDH-мутация позволява точното им категоризиране и се свързва със значително по-добра прогноза и по-малко агресивен ход. Неинфилтративните глиоми грейд I се характеризират с IDH-див тип, като при наличие на мутация туморът директно се класифицира като поне грейд II. Наличието на IDH1/2-мутация: често е съпроводено от наличието и на MGMT промоторно хиперметилиране, което е добър прогностичен маркер; е подходящ показател за стратифициране на пациенти за клинични проучвания. Наличието на IDH1/2-мутации се асоциира с по-продължителна преживяемост при пациентите, лекувани чрез лъчетерапия и химиотерапия с алкилиращи агенти.

Метилиране на промотора на гена MGMT (епигенетичен биомаркер) – анализът за този маркер е есенциален за молекулярното диагностициране на всички глиоми с висок грейд (III-IV). Mетилационният статус на MGMT-промотора при при възрастни пациенти с глиобластом е диагностичен, прогностичен и предиктивен биомаркер. Съгласно актуалните професионални насоки, маркерът трябва да се изследва рутинно преди избор на лечение. Диагностичен маркер за идентифициране на псевдопрогресия. Прогностичен биомаркер, асоцииран с по-добра прогноза (по-дълъг период на обща преживяемост, OS) при глиобластом; използва се като показател за стратифициране на пациенти при клинични проучвания; асоцииран е с наличие и на мутации в IDH-гените. Предиктивен маркер за чувствителност към терапия с алкилиращи агенти или комбинация от лъчетерапия и TMZ при глиоми грейд III-IV при възрастни пациенти; при липса на метилиране се прилага лъчетерапия.

1p/19q ко-делеция – анализ за наличие на коделецията е есенциална част от молекулярното диагностициране на олигодендроглиомите. Диагностичен маркер: 1p/19q ко-делеция заедно с IDH-мутация е „молекулярен подпис“ на олигодендроглиомите. Този анализ трябва да се прави при всички IDH-мутантни глиоми със запазена експресия на ATRX. IDH-див тип глиомите (без IDH-мутация) не се изследват за коделецията. Прогностичен маркер: наличието на коделецията е благоприятен прогностичен белег за по-добра прогноза при нискостепенни и при анапластични дифузни глиоми, като асоциира с най-добра прогноза от всички дифузни глиоми. Предиктивен маркер: по-добра преживяемост и добър терапевтичен отговор при комбинация от лъчетерапия и химиотерапия с алкилиращи агенти.

ATRX – анализът на маркера е необходим за диагностицирането на глиомите. Диагностичен маркер: липсата на експресия на ATRX в комбинация с IDH-мутация и TP53-мутация е патогномонична за астроцитом и взаимоизключваща се с 1p/19q ко-делеция.

Амплификация на EGFR (chromosome 7 gain) се установява в около 30-40% от глиобластомите (GBM) и е прогностичен биомаркер, асоцииран с лоша прогноза; при липса на амплификация пациентите с глиобластом отговарят добре на таргетна терапия с EGFR-тирозин-киназни инхибитори (ТКИ). EGFRvIII делеция, обхващаща екзони 2-7 (в 20-30 % от GBM) e лош прогностичен маркер, диагностичен маркер, кандидат предиктивен маркер за чувствителност към ТКИ при наличие на комутация в PTEN. Взаимно изключващи се с IDH-мутации маркери.

PTEN мутация – загубата на функция на гена (LOH) е негативен прогностичен маркер при астроцитом и глиобластом и е маркер за резистентност към таргетна терапия с EGFR-инхибитори.

TERT – анализ за наличие на точкови мутации в промотора на гена се препоръчва в рутинната диагностика на глиомите. Диагностичен маркер: наличието на TERT-промоторна мутация, заедно с 1p/19q ко-делеция и IDH-мутация е характерно за олигодендроглиомите, като в случая е и прогностичен маркер за много добра прогноза. Наличието на този и останалите асоциирани маркери са предиктивен показател за добър терапевтичен отговор към химиотерапия. TERT-промоторна мутация се открива и в по-голямата част от глиобластомите. При липсата на IDH-мутация, наличието на точкова TERT-промоторна мутация при дифузен инфилтративен глиом асоциира с намалена обща преживяемост.

BRAF – биомаркерите свързани с BRAF са два вида – точкови мутации (най-често BRAF V600E) или фузионни гени (най-често KIAA1549:BRAF). Точковите мутации са характерни за до 80% от (супратенториалните) плеоморфни ксантроастроцитоми грейд II-III, до 30% от дисембриопластичните невроепителни тумори, до 20% от ганглиоглиомите и по-рядко в други тумори. Те са кандидат биомаркер за клинични проучвания с BRAF-инхибитори. Фузионните BRAF гени са характерни за пилоцитните астроцитоми на задната ямка грейд I (диагностичен маркер) и са маркер за добра прогноза, тъй като тези тумори обикновено не търпят развитие и не са летални (прогностичен маркер).

ДРУГИ: PIK3CA мутации се откриват при почти всички високостепенни глиоми. PDGFRA – след EGFR е една от най-често увредените рецепторни тирозин-кинази при глиобластом, като най-често се засяга от амплификация и асоциира с EGFR или MET-амплификация. Прогностичен маркер за по-лоша прогноза (глиоми грейд III-IV по СЗО).

Как да заявите изследване при нас. Как да изпратите проби

Ако при Вас вече е проведена неврохирургична оперативна интервенция (за премахване на мозъчен тумор) и Ви е поставена диагноза глиом, е възможно лекуващите лекари да имат нужда от информация за ключови биомаркери в туморната тъкан, за да изберат най-подходящото лечение за Вас (ако след операцията е необходимо такова). Обикновено такова лечение включва лъчетерапия, химиотерапия или комбинация от двата вида терапия. За сега, при мозъчните тумори ролята на таргетната терапия е ограничена. Някои маркери имат значение и поради възможността за включването Ви в клинични проучвания на нови терапии. Вие или Вашият лекар можете да заявите патоанатомично, имунохистохимично или молекулярно-генетично изследване при нас по един от следните начини:

• Да се свържете с нас през регистратура на МБАЛ ‚Сърце и Мозък‘ Плевен на телефон 064 678 400 – за вътрешна връзка с лаборатория по медицинска генетика или лаборатория по патология;
• Да се свържете с нас на имейл [email protected] или [email protected] или на някой от имейлите на страниците: лаборатория по генетика и лаборатория по патология;
• На място на регистратура.

Какво да изпратите

• Туморно парафиново блокче (туморна тъкан, фиксирана във формалин и включена в парафин, FFPE) и
• (прилежащото) оцветено предметно стъкло. Рядко може да ни е необходима и кръвна проба, но в тези случаи ще се свържем допълнително с Вас;
• съпътстваща документация (епикриза, експертна оценка от патолог, ако вече е проведена такава), в която например е посочена диагнозата Ви, но и удостоверява кои препарати (номера на блокчета, предметни стъкла) отговарят на определено лице;
• подписан от пациента формуляр Информирано съгласие с придружаващата го заявка с попълнени данни.

Адресът за изпращане е: ул. „Пиер Кюри“ № 2, МБАЛ ‚Сърце и Мозък‘ Плевен, за Лаборатория по медицинска генетика. Не е необходим транспорт на блокчета в хладилни условия, но е добре да го пазите от силна топлина и директна слънчева светлина за дълго време.

Колко струват изследванията и как да заплатите

Цените на всички изследвания, предлагани от Отделението по клинична патология и Лабораторията по медицинска генетика можете да намерите тук. Понякога резултатът от едно изследване, може да наложи последващо изследване. Преди всеки вид анализ ще се свързваме с Вас, за да обсъдим бихте ли искали да го проведем и колко ще струва диагностиката. Заплащането се извършва по банков път, след излизане на готов резултат (подробна информация ще получите чрез Регистратура).

Как и къде да получите резултат

Резултатът можете да получите чрез куриер (за Ваша сметка, избран от Вас доставчик) или в електронен формат (на електронна поща, която сте посочили), в зависимост от Вашите предпочитания.

Срокове за получаване на резултати

Срокът за получаване на резултат от обикновен rt-PCR анализ е 7 работни дни; от MLPA-анализ – 14-28 дни; от NGS-базиран анализ – до 28 дни. Патоанатомична оценка и имунохистохимичен анализ – до 14 дни.

Как да се свържете с нас и нашите специалисти:

• през регистратура на МБАЛ ‚Сърце и Мозък‘ Плевен на телефон 064 678 400 – за вътрешна връзка с лаборатория по медицинска генетика или лаборатория по патология;
• на имейл [email protected] или на някой от имейлите на страниците: лаборатория по генетика и лаборатория по патология;

Изследването се предлага и може да се заяви във всички болници и МЦ на БКИ.

Полезни препратки

Туморите на ЦНС не са особено „благодатни“ по отношение на модерни молекули и таргетни терапии, по различни причини, една от основните от които е кръвно-мозъчната бариера и затрудненията при апликацията на терапевтици; друга причина е, че повечето от тези тумори се лекуват най-вече с помощта на хирургична намеса или лъчетерапия, както и сравнително конвенционална системна химиотерапия. Анализите все още не се покриват от здравно-осигурителната система или плащания от фондове за допълнително здравно осигуряване (ценоразпис).

Информация за методите, използвани в МБАЛ ‚Сърце и Мозък‘

Имунохистохимичен метод (ИХХ) – скрининг за най-честата IDH1 мутация, загуба на експресия на протеина ATRX.

MLPA – детекция на: 1p/19qdel ко-делеция, най-честите 4 точкови мутации в гените IDH1/2; хомозиготни делеции на гените CDKN2A/B. MS-MLPA – промени в метилационния статус на промотора на MGMT.

Секвениране по класически метод (тип Сангер) – идентифициране на всички варианти на единични или малък брой нуклеотиди и малки indel (делеции или дупликации на отделни нуклеотиди) варианти.

rtPCR (real-time polymerase chain reaction) –таргетно генотипиране на „горещи точки“ за секвенционни варианти, като тези в гените IDH1/2, BRAF V600 варианти и други.

NGS-базиран анализ –таргетен едновременен (в една стъпка) анализ за точкови мутации и малки indel варианти в цели гени (TP53), отделни екзони (IDH1/2, BRAF, EGFR) или отделни локуси (промотор на TERT); промени в броя копия (EGFR).

Лабораторията участва ежегодно в програми за външен качествен контрол за съответните видове анализ.

Нашите специалисти

За контакт: Изследването се предлага във всички болници и медицински центрове на Българския Кардиологичен Институт.